Экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного
33. Экспертиза качества лекарственного средства и экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата для медицинского применения, составление комиссиями экспертов заключений по результатам проведенных экспертиз и направление таких заключений в Министерство осуществляются в срок, не превышающий ста десяти рабочих дней со дня получения экспертным учреждением соответствующего задания, с учетом положения части 7 статьи 23 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ “Об обращении лекарственных средств” (Собрание законодательства Российской Федерации, 2010, N 16, ст. 1815, N 31, ст. 4161, N 42, ст. 5293, N 49, ст. 6409; 2011, N 50, ст. 7351; 2012, N 26, ст. 3446), с приложением следующих документов:
(в ред. Приказа Минздрава России от 13.12.2012 N 1041н)
(см. текст в предыдущей редакции)
1) проекты макетов первичной упаковки и вторичной (потребительской) упаковки лекарственного препарата;
2) документ, переведенный на русский язык, подтверждающий соответствие производителя регистрируемого лекарственного препарата требованиям правил организации производства и контроля качества лекарственных средств, выданный компетентным органом страны производителя регистрируемого лекарственного препарата и заверенный в установленном порядке;
3) проект нормативной документации или нормативного документа на лекарственный препарат либо указание соответствующей фармакопейной статьи;
4) схема технологического процесса производства лекарственного препарата, ее описание и (или) схема технологического процесса производства фармацевтической субстанции, ее описание;
5) документ, переведенный на русский язык, подтверждающий соответствие производителя фармацевтической субстанции требованиям правил организации производства и контроля качества лекарственных средств, выданный компетентным органом страны производителя фармацевтической субстанции, заверенный в установленном порядке и содержащий:
а) наименование фармацевтической субстанции (международное непатентованное или химическое и торговое наименования);
б) наименование и адрес производителя фармацевтической субстанции;
в) срок годности фармацевтической субстанции;
6) документ, содержащий сведения о показателях качества фармацевтической субстанции, используемой при производстве лекарственных препаратов;
7) нормативная документация или нормативный документ на фармацевтическую субстанцию либо указание соответствующей фармакопейной статьи;
8) информация об условиях хранения, перевозки лекарственного препарата и иная информация;
9) отчет о проведенном клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения или отчет о результатах международных многоцентровых клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения, часть из которых проведена на территории Российской Федерации;
10) проект инструкции по применению лекарственного препарата, содержащий следующие сведения:
а) наименование лекарственного средства (международное непатентованное или химическое и торговое наименования);
б) лекарственная форма с указанием наименований и количественного содержания (активности) фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ;
в) фармакотерапевтическая группа лекарственного препарата;
г) показания для применения;
д) противопоказания для применения;
е) режим дозирования, способ введения, при необходимости время приема лекарственного препарата, продолжительность лечения (в том числе у детей до и после одного года);
ж) меры предосторожности при применении;
з) симптомы передозировки, меры по оказанию помощи при передозировке;
и) указание, при необходимости, особенностей действия лекарственного препарата при первом приеме или при его отмене;
к) описание, при необходимости, действий врача (фельдшера), пациента при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата;
л) возможные побочные действия при применении лекарственного препарата;
м) взаимодействие с другими лекарственными препаратами и (или) пищевыми продуктами;
н) указание возможности и особенностей медицинского применения лекарственного препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливания, детьми, взрослыми, имеющими хронические заболевания;
о) сведения о возможном влиянии лекарственного препарата для медицинского применения на способность управлять транспортными средствами, механизмами;
п) срок годности и указание на запрет применения лекарственного препарата по истечении срока годности;
р) условия хранения;
с) указание на необходимость хранения лекарственного препарата в местах, недоступных для детей;
т) указание, при необходимости, специальных мер предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов;
у) наименование, адрес производителя лекарственного препарата и адрес места производства лекарственного препарата;
11) переведенная на русский язык и заверенная в установленном порядке копия документа, подтверждающего регистрацию лекарственного препарата в случае его регистрации вне пределов Российской Федерации.
34. В случае внесения изменений в инструкцию по применению лекарственного препарата в отношении сведений, указанных в подпунктах “г” – “п”, “х” пункта 16 части 3 статьи 18 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ “Об обращении лекарственных средств”, в состав лекарственного препарата для медицинского применения, изменения места производства лекарственного препарата для медицинского применения, изменения показателей качества лекарственного препарата для медицинского применения и (или) методов контроля качества лекарственного препарата для медицинского применения, изменения срока годности лекарственного препарата для медицинского применения проводится экспертиза лекарственных средств в части экспертизы качества лекарственного средства и (или) экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата для медицинского применения.
(п. 34 введен Приказом Минздрава России от 13.12.2012 N 1041н)
35. В случае необходимости внесения иных изменений, не указанных в пункте 34 настоящих правил, в данную инструкцию экспертиза лекарственного средства для внесения таких изменений в сведения о зарегистрированном лекарственном препарате не проводится.
(п. 35 введен Приказом Минздрава России от 13.12.2012 N 1041н)
36. Экспертиза качества лекарственного средства и экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата для медицинского применения в целях внесения изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный лекарственный препарат для медицинского применения, составление комиссиями экспертов заключений по результатам проведенных экспертиз и направление таких заключений в Министерство осуществляются в срок, не превышающий семидесяти пяти рабочих дней со дня получения экспертным учреждением соответствующего задания, с учетом положения части 7 статьи 23 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ “Об обращении лекарственных средств”, с приложением изменений к документам, а также документов, подтверждающих необходимость внесения таких изменений.
(п. 36 введен Приказом Минздрава России от 13.12.2012 N 1041н)
37. Экспертиза качества лекарственного средства и экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата для медицинского применения в целях подтверждения государственной регистрации лекарственного препарата для медицинского применения, составление комиссиями экспертов заключений по результатам проведенных экспертиз и направление таких заключений в Министерство осуществляются в срок, не превышающий семидесяти пяти рабочих дней со дня получения экспертным учреждением соответствующего задания, с учетом положения части 7 статьи 23 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ “Об обращении лекарственных средств”, с приложением документа, содержащего результаты мониторинга безопасности лекарственного препарата, проводимого заявителем, предусмотренного частью 3 статьи 29 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ “Об обращении лекарственных средств”. Нормативная документация, проект инструкции по применению лекарственного препарата, проекты макетов первичной упаковки и вторичной (потребительской) упаковки лекарственного препарата прилагаются в случае, если в них вносятся изменения.
(п. 37 введен Приказом Минздрава России от 13.12.2012 N 1041н)
38. Ускоренная процедура экспертизы качества лекарственного средства и экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата для медицинского применения проводится в срок, не превышающий сорока пяти рабочих дней со дня получения экспертным учреждением соответствующего задания Министерства, с приложением документов, указанных в пункте 33 настоящих Правил.
(в ред. Приказа Минздрава России от 13.12.2012 N 1041н)
(см. текст в предыдущей редакции)
39. Для проведения экспертизы качества лекарственного средства заявитель в течение пятнадцати рабочих дней со дня получения решения Министерства здравоохранения Российской Федерации о возобновления государственной регистрации лекарственного препарата представляет в экспертное учреждение образцы лекарственного препарата для медицинского применения, произведенных в соответствии с требованиями опытно-промышленного и (или) промышленного регламентов, утвержденных руководителем производителя лекарственных средств, а также образец фармацевтической субстанции в количествах, необходимых для воспроизведения методов контроля качества.
(в ред. Приказа Минздрава России от 13.12.2012 N 1041н)
(см. текст в предыдущей редакции)
40. При получении образцов лекарственного препарата и фармацевтической субстанции экспертное учреждение выдает заявителю документ, подтверждающий получение указанных образцов, и в срок, не превышающий трех рабочих дней, уведомляет в письменной форме об этом Министерство.
41. Срок для представления заявителем образцов лекарственного препарата и фармацевтической субстанции и срок уведомления экспертным учреждением об этом в письменной форме Министерства не включаются в срок проведения указанных в пунктах 38 и 39 настоящих Правил экспертиз.
(в ред. Приказа Минздрава России от 13.12.2012 N 1041н)
(см. текст в предыдущей редакции)
42. Заключение комиссии экспертов по экспертизе качества лекарственного средства и экспертизе отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата для медицинского применения оформляется по форме согласно приложению N 3 к настоящему Приказу.
Источник
Прогнозирование потенциальной пользы фармакотерапии и ассоциированных с ней рисков является крайне важным процессом на всех этапах жизненного цикла лекарственного средства (ЛС). Согласно определению Европейского медицинского агентства (ЕМА), «отношение польза/риск» — это сопоставление положительных терапевтических эффектов и возможных рисков, связанных с использованием ЛС [2, 3].
Целью данной статьи стал обзор современных методов подготовки научно обоснованных заключений о безопасности применения зарегистрированных ЛС в медицинской практике.
Согласно современным рекомендациям зарубежных регуляторных органов (FDA, EMA), необходимо собрать, оценить и сопоставить все доступные научные данные, включая результаты экспериментальных, клинических и фармакоэпидемиологических исследований, учесть альтернативные методы терапии, а также мнение специалистов практического здравоохранения и пациентов. При этом важно оценить полноту и качество предоставляемой для анализа информации, поскольку неполная, недостоверная или противоречивая информация может вводить в заблуждение и приводить к неправильным выводам.
Методы | Краткое описание методов |
Качественные | Методы представляют собой полностью качественные модели, основанные на оценке отношения риск/польза по каждому ЛС экспертами или уполномоченным менеджментом организации, по результатам которой готовится соответствующее заключение. Итоговое решение принимается на основании экспертного мнения |
Полуколичественные | Методы представляют собой полуколичественные модели, имеющие четко прописанный алгоритм по сбору и анализу данных. Решение принимается на основании результатов анализа и мнения заинтересованных сторон. Итоговое заключение делается на основании экспертного мнения |
Количественные | Методы представляют собой полностью количественные модели оценки отношения риск/польза по каждому ЛС, с учетом данных дополнительных исследований и мнения заинтересованных сторон. Решение принимается на основании анализа всех доступных материалов, полученных в рамках данной системы. Итоговое решение принимается на основании экспертного мнения. |
«Метод троек» (Edwards R, 1996)
Факторы и степень их выраженности | Высокая | Умеренная | Низкая |
1.Состояние, при котором применяется лекарственный препарат | |||
Выраженность симптоматики | |||
Длительность симптоматики | |||
Частота возникновения симптомов | |||
2.Польза: эффективность применения препарата | |||
Выраженность положительного эффекта | |||
Длительность положительного эффекта | |||
Частота достижения пользы от препарата | |||
3.Риск: нежелательные реакции (НР) при применении препарата | |||
Выраженность симптомов НР | |||
Длительность симптомов НР | |||
Частота возникновения симптомов НР |
При подготовке данного обзора мы не обнаружили принципиальных различий в методах подготовки научно обоснованных заключений о безопасности применения разрабатываемых ЛС и зарегистрированных ЛС.
Непосредственно процесс оценки отношения польза/риск должен отвечать следующим требованиям: объективность, «прозрачность», воспроизводимость, универсальность.
Для достижения этих целей на пострегистрационном этапе обращения ЛС экспертами рабочей группы CIOMS IV [6] был предложен алгоритм проведения анализа отношения польза/риск (рис. 1).
Для минимизации субъективизма и облегчения процесса принятия решения на этапе проведения анализа рекомендуется [1, 5] применять специальные научные инструменты — методы, которые можно разделить на качественные, полуколичественные и количественные (табл. 1).
Каждый из этих методов имеет свою область применения, сильные и слабые стороны, и ни один из них не может считаться полностью объективным. «Экспертное мнение по-прежнему остается основой оценки отношения польза/риск при применении ЛС. Кажется маловероятным, что количественные методы могут полностью заменить качественные» [4].
Примером качественного метода можно назвать «Метод троек» (Principle of three), предложенный Ральфом Эдвардсом (Ralph Edwards) с соавторами в 1996 г. [4].
Данный метод заключается в заполнении специальной таблицы (табл. 2) и принятии решения на основании анализа полученных данных.
Для иллюстрации полуколичественных методов можно использовать метод «TURBO-модель» (TURBO-model) [6]. Данный метод заключается в вычислении значений двух так называемых факторов с перенесением значений на специальную диаграмму (рис. 2).
Фактор риска (R-factor) представляет собой сумму риска, ассоциированного с наиболее серьезной нежелательной реакцией — НР (R0), и дополнительного риска (следующая по серьезности НР, Rc). Таким образом, формулу для вычисления фактора риска можно записать как: R-factor = R0 + Rc. Фактор пользы (B-factor) рассчитывается сходным образом по формуле: B-factor = B0 + Bc, где B0 — первичная польза (влияние ЛС на течение заболевания, отражающее изменения клинического состояния пациента), а Bc — дополнительная польза (клинические или иные преимущества препарата).
Максимальное значение показателей B0 и R0 —от 1 до 5, а Rc и Bc — от 0 до 2.
Количественные методы анализа отношения польза/риск, с точки зрения объективности, воспроизводимости и «прозрачности», имеют ряд преимуществ перед качественными и полуколичественными, однако они не универсальны и ограничены условиями и допущениями, которые были сделаны при их разработке.
Анализ литературных источников [5] позволил выявить 12 имеющихся на сегодняшний день количественных методов:
- Quantitative Framework for Risk and Benefit Assessment (QFRBA);
- Benefit-less-risk analysis (BLRA);
- Quality-adjusted Time Without Symptoms and Toxicity (Q-TWiST);
- Number needed to treat (NNT) and number needed to harm (NNH);
- Relative value adjusted number needed to treat (RV-NNT);
- Minimum clinical efficacy (MCE);
- Incremental net health benefit (INHB);
- Risk-benefit plane (RBP)and risk-benefit acceptability threshold (RBAT);
- Probabilistic simulation methods (PSM) and Monte Carlo simulation (MCS);
- Multicriteria decision analysis (MCDA);
- Risk-benefit contour (RBC);
- Stated preference method (SPM) or maximum acceptable risk (MAR).
Одним из наиболее простых количественных методов является метод NNT/NNH.
NNT — Number needed to treat (число пролеченных больных на одного излеченного) — это единица измерения, представляющая собой среднее число пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения одного нежелательного исхода (иными словами, число пациентов, которых надо пролечить, чтобы у одного из них наблюдалось улучшение в сравнении с группой контроля). NNT определяется как величина, обратная снижению абсолютного риска. Идеальное значение — единица, означающая, что все пациенты, получавшие лечение, выздоровели, а все пациенты группы контроля продолжают болеть. Чем выше значение NNT, тем менее эффективно лечение.
NNH — Number needed to harm (индекс потенциального вреда) — это эпидемиологическая единица измерения, показывающая как много пациентов необходимо подвергнуть воздействию фактора риска в течение определенного периода времени для того, чтобы у одного из них развилась НР. NNH определяется как величина обратная относительному риску. Чем ниже индекс потенциального вреда, тем тяжелее фактор риска.
Отношение NNT/NNH, при котором NNT<NNH, может свидетельствовать, что потенциальная польза от применения в клинической практике анализируемого препарата превышает возможные риски.
Таким образом, из большого количества предложенных на сегодняшний день разнообразных методов оценки отношения польза/риск при применении ЛС ни один из них не может считаться универсальным или стандартным.
Необходимы проведение дальнейших исследований в данной области, а также разработка методических рекомендаций и нормативно-правовой базы, регламентирующей применение тех или иных методов. Это позволит повысить качество проводимой экспертизы и, самое главное, — улучшит безопасность пациентов, получающих лекарственную терапию.
Источник: Medical Ethics Journal
Авторы: Миронов А.Н., Меркулов В.А., Сакаева И.В., Бунятян Н.Д., Лепахин В.К., Романов Б.К., Переверзев А.П.
Источник
24. Экспертиза качества лекарственного средства и экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата, составление комиссиями экспертов заключений по результатам проведенных экспертиз и направление таких заключений с сопроводительным письмом, подписанным руководителем ФГБУ, в Россельхознадзор осуществляются в срок, не превышающий ста десяти рабочих дней со дня получения ФГБУ соответствующего задания с приложением документов, указанных в части 3 статьи 17 Федерального закона.
(в ред. Приказа Минсельхоза России от 05.06.2020 N 309)
(см. текст в предыдущей редакции)
25. Ускоренная процедура экспертизы качества лекарственного средства и экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата проводится в срок, не превышающий сорока пяти рабочих дней со дня получения ФГБУ соответствующего задания Россельхознадзора, с приложением документов, указанных в пункте 24 настоящих Правил.
Повторная экспертиза лекарственного средства проводится в срок, не превышающий сорока рабочих дней со дня получения ФГБУ соответствующего задания Россельхознадзора.
26. В течение тридцати рабочих дней со дня получения решения Россельхознадзора о проведении экспертиз, указанных в пунктах 24, 25 настоящих Правил, заявитель представляет в ФГБУ для проведения экспертизы качества лекарственного средства образцы лекарственного препарата, произведенного в соответствии с требованиями технологических регламентов, утвержденных руководителем производителя лекарственных средств, а также в соответствующих случаях тест-штаммы микроорганизмов, культуры клеток, образцы фармацевтической субстанции, образцы веществ, применяемые для контроля качества лекарственного средства, в количествах, необходимых для воспроизведения методов контроля качества.
(в ред. Приказа Минсельхоза России от 05.06.2020 N 309)
(см. текст в предыдущей редакции)
27. При получении тест-штаммов микроорганизмов, культуры клеток, образцов лекарственного препарата, фармацевтической субстанции и веществ, применяемых для контроля качества лекарственного средства, ФГБУ выдает заявителю документ, подтверждающий их получение, и в срок, не превышающий трех рабочих дней, уведомляет в письменной форме об этом Россельхознадзор.
(п. 27 в ред. Приказа Минсельхоза России от 05.06.2020 N 309)
(см. текст в предыдущей редакции)
28. Срок для представления заявителем тест-штаммов микроорганизмов, культуры клеток, образцов лекарственного препарата, фармацевтической субстанции и веществ, применяемых для контроля качества лекарственного средства, и срок уведомления ФГБУ об этом в письменной форме Россельхознадзора, указанные в пунктах 26, 27 настоящих Правил, не включаются в срок проведения указанных в пунктах 24, 25 настоящих Правил экспертиз.
(п. 28 в ред. Приказа Минсельхоза России от 05.06.2020 N 309)
(см. текст в предыдущей редакции)
29. В случае, предусмотренном пунктом 14 настоящих Правил, ФГБУ обращается в Россельхознадзор с просьбой о предоставлении дополнительных материалов, необходимых для проведения экспертизы лекарственного средства, в течение шестидесяти рабочих дней с момента получения выданного Россельхознадзором задания на проведение экспертизы лекарственного средства.
Россельхознадзор запрашивает у заявителя дополнительные материалы в течение трех рабочих дней с момента получения от ФГБУ обращения о предоставлении таких материалов.
Заявитель представляет дополнительные материалы в Россельхознадзор в срок, не превышающий девяноста рабочих дней.
Срок для представления заявителем в Россельхознадзор дополнительных материалов не включается в срок проведения указанных в пунктах 24, 25 настоящих Правил экспертиз.
30. Заключение комиссии экспертов по результатам экспертизы качества лекарственного средства и экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата оформляется по форме согласно приложению N 2 к настоящему Приказу.
Открыть полный текст документа
Источник