Соотношение риска и пользы в медицине
Прогнозирование потенциальной пользы фармакотерапии и ассоциированных с ней рисков является крайне важным процессом на всех этапах жизненного цикла лекарственного средства (ЛС). Согласно определению Европейского медицинского агентства (ЕМА), «отношение польза/риск» – это сопоставление положительных терапевтических эффектов и возможных рисков, связанных с использованием ЛС [2, 3]. Целью данной статьи стал обзор современных методов подготовки научно обоснованных заключений о безопасности применения зарегистрированных ЛС в медицинской практике. Согласно современным рекомендациям зарубежных регуляторных органов (FDA, EMA), необходимо собрать, оценить и сопоставить все доступные научные данные, включая результаты экспериментальных, клинических и фармакоэпидемиологических исследований, учесть альтернативные методы терапии, а также мнение специалистов практического здравоохранения и пациентов. При этом важно оценить полноту и качество предоставляемой для анализа информации, поскольку неполная, недостоверная или противоречивая информация может вводить в заблуждение и приводить к неправильным выводам.
«Метод троек» (Edwards R, 1996)
При подготовке данного обзора мы не обнаружили принципиальных различий в методах подготовки научно обоснованных заключений о безопасности применения разрабатываемых ЛС и зарегистрированных ЛС. Непосредственно процесс оценки отношения польза/риск должен отвечать следующим требованиям: объективность, «прозрачность», воспроизводимость, универсальность. Для достижения этих целей на пострегистрационном этапе обращения ЛС экспертами рабочей группы CIOMS IV [6] был предложен алгоритм проведения анализа отношения польза/риск (рис. 1). Для минимизации субъективизма и облегчения процесса принятия решения на этапе проведения анализа рекомендуется [1, 5] применять специальные научные инструменты – методы, которые можно разделить на качественные, полуколичественные и количественные (табл. 1). Каждый из этих методов имеет свою область применения, сильные и слабые стороны, и ни один из них не может считаться полностью объективным. «Экспертное мнение по-прежнему остается основой оценки отношения польза/риск при применении ЛС. Кажется маловероятным, что количественные методы могут полностью заменить качественные» [4]. Примером качественного метода можно назвать «Метод троек» (Principle of three), предложенный Ральфом Эдвардсом (Ralph Edwards) с соавторами в 1996 г. [4]. Данный метод заключается в заполнении специальной таблицы (табл. 2) и принятии решения на основании анализа полученных данных. Для иллюстрации полуколичественных методов можно использовать метод «TURBO-модель» (TURBO-model) [6]. Данный метод заключается в вычислении значений двух так называемых факторов с перенесением значений на специальную диаграмму (рис. 2). Фактор риска (R-factor) представляет собой сумму риска, ассоциированного с наиболее серьезной нежелательной реакцией – НР (R0), и дополнительного риска (следующая по серьезности НР, Rc). Таким образом, формулу для вычисления фактора риска можно записать как: R-factor = R0 + Rc. Фактор пользы (B-factor) рассчитывается сходным образом по формуле: B-factor = B0 + Bc, где B0 – первичная польза (влияние ЛС на течение заболевания, отражающее изменения клинического состояния пациента), а Bc – дополнительная польза (клинические или иные преимущества препарата). Максимальное значение показателей B0 и R0 -от 1 до 5, а Rc и Bc – от 0 до 2. Количественные методы анализа отношения польза/риск, с точки зрения объективности, воспроизводимости и «прозрачности», имеют ряд преимуществ перед качественными и полуколичественными, однако они не универсальны и ограничены условиями и допущениями, которые были сделаны при их разработке. Анализ литературных источников [5] позволил выявить 12 имеющихся на сегодняшний день количественных методов:
Одним из наиболее простых количественных методов является метод NNT/NNH. NNT – Number needed to treat (число пролеченных больных на одного излеченного) – это единица измерения, представляющая собой среднее число пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения одного нежелательного исхода (иными словами, число пациентов, которых надо пролечить, чтобы у одного из них наблюдалось улучшение в сравнении с группой контроля). NNT определяется как величина, обратная снижению абсолютного риска. Идеальное значение – единица, означающая, что все пациенты, получавшие лечение, выздоровели, а все пациенты группы контроля продолжают болеть. Чем выше значение NNT, тем менее эффективно лечение. NNH – Number needed to harm (индекс потенциального вреда) – это эпидемиологическая единица измерения, показывающая как много пациентов необходимо подвергнуть воздействию фактора риска в течение определенного периода времени для того, чтобы у одного из них развилась НР. NNH определяется как величина обратная относительному риску. Чем ниже индекс потенциального вреда, тем тяжелее фактор риска. Отношение NNT/NNH, при котором NNT<NNH, может свидетельствовать, что потенциальная польза от применения в клинической практике анализируемого препарата превышает возможные риски. Таким образом, из большого количества предложенных на сегодняшний день разнообразных методов оценки отношения польза/риск при применении ЛС ни один из них не может считаться универсальным или стандартным. Необходимы проведение дальнейших исследований в данной области, а также разработка методических рекомендаций и нормативно-правовой базы, регламентирующей применение тех или иных методов. Это позволит повысить качество проводимой экспертизы и, самое главное, – улучшит безопасность пациентов, получающих лекарственную терапию. Источник: Medical Ethics Journal Авторы: Миронов А.Н., Меркулов В.А., Сакаева И.В., Бунятян Н.Д., Лепахин В.К., Романов Б.К., Переверзев А.П. |
Источник
На сайте Medscape была размещена статья постоянного колумниста сайта, практикующего аритмолога доктора Джона Мандрола из Луисвилла (штат Кентукки), посвященная оценке соотношения пользы и риска в медицине. Мы публикуем перевод этой статьи.
“Существуют важные исследования, и кроме них бывают еще чертовски важные исследования.”
Столетия назад, когда медицинские университеты еще не появились, слово «доктор» означало грамотного человека или учителя. Ничего не изменилось. Основные обязанности всех современных клиницистов остаются очень похожими на обязанности высококвалифицированного учителя. Тем не менее, если мы собираемся кого-то учить, то мы обязаны знать факты.
Это значит знать не просто анатомию и физиологию и мнение рекомендаций, это означает знать реальные плюсы и минусы от наших вмешательств. Справляемся ли мы с этим?
Исследования
Недавно опубликованный в журнале JAMA систематический обзор наводит на мысль, что знания врачей о положительных эффектах и рисках медицинских вмешательств не слишком надежны.
Два исследователя из Университета Бонда в штате Квинсленд, Австралия, задали простой, но провокативный вопрос: «Насколько точны ожидания клиницистов в отношении пользы и риска терапевтического лечения, скрининговых мероприятий и диагностических тестов?»
В общей сложности ими было идентифицировано 48 подходящих исследований, изучавших ожидания более чем 13 000 практикующих врачей. Включенные исследования охватывали целый ряд клинических тематик, в том числе скрининг онкологических заболеваний, медицину матери и плода, сердечно-сосудистые заболевания, хирургию и лекарственные препараты. Диапазон рассматривавшихся медицинских вмешательств включал лечение (n = 20), медицинское применение визуализирующих методов (n = 20) и скрининг (n = 8).
Оценка пользы
Вначале авторы охарактеризовали ожидания в отношении пользы. В этом вопросе клиницисты в целом справились плохо. Из 28 оценивавшихся в исследованиях параметров правильная оценка полезности была получена от более 50% пытавшихся врачей лишь в отношении трех показателей. Наиболее часто клиницисты переоценивали полезное действие, но недооценка встречалась также (9% показателей).
Оценка вреда
Затем исследователи описывали ожидания в отношении потенциальных рисков, после чего полученные результаты сравнивались с точными оценками, полученными в 26 исследованиях для 69 конечных точек. И вновь врачи плохо справились с этим заданием: лишь для девяти из 69 (13%) показателей правильную оценку вреда выбрало 50% врачей. В этом случае врачи чаще всего недооценивали вред, а его переоценка имела место лишь в отношении трех конечных точек.
Недостатки исследования
Нам следует начать с недостатков.
- Во-первых, многие из вошедших в обзор исследований были мелкими и использовали в своих опросниках невалидизированные вопросы, что очень важно, поскольку точность прогнозирования риска может меняться в зависимости от того, как ее оценивают.
- Во-вторых, большинство измерявшихся рисков медицинской визуализации были связаны со злокачественными новообразованиями, вызванными полученным облучением, а это представляет собой гипотетический риск.
- В-третьих, для каждого из включенных в систематический обзор исследований исследователи ориентировались на те же оценки пользы и риска, что и авторы исследования, не сопоставляя их с наиболее качественной на тот момент информацией.
Некоторые критики могли бы возразить, что очень сложно дать определение безграмотности – в широком смысле этого слова – в быстро меняющемся медицинском окружении. Я не принимаю этот аргумент. Наша работа совершенно не заключается в том, чтобы знать все; но знать опубликованную информацию о пользе и вреде тех вмешательств, которые мы рекомендуем – наша работа.
Даже при учете его недостатков этот систематический обзор выглядит шокирующим. При этом дефицит знаний имеется не только у врачей. Те же два автора раньше продемонстрировали, что пациенты также переоценивают пользу и недооценивают риски медиицинских вмешательств. Тот факт, что обе участвующие в принятии медицинского решения стороны заблуждаются в одном направлении, является плохим знаком с точки зрения качества этого решения.
Возможные объяснения
Это выглядит логичным. Авторы предлагают несколько возможных объяснений для своих результатов. Одно из них связано с увлечением эмпирическими патофизиологическими механизмами, а не реальными данными исследований. Недавний пример этого типа мышления (“это-выглядит-логичным”) касается неудачи биорезорбируемых коронарных стентов. Эти устройства должны были демонстрировать лучшие результаты, чем обычные металлические стенты, поскольку растворяющийся каркас стента обеспечивает лучшие механические свойства артерии и меньшую возможность образования тромбов в будущем. Тем не менее, реальные результаты показали, что биорезорбируемые устройства оказались не лучше с точки зрения механических свойств, и это привело к более высокой частоте поздних тромбозов стента.
В исследовании, которое в 2013г. опубликовали Prasad и соавт., описано более сотни (если быть точным, 146) медицинских ситуаций, в которых произошла подобная перемена знака на противоположный.
Предубеждения
Искажения – это еще одна причина того, что врачам не удается делать точные прогнозы относительно пользы и вреда. Врачи – это люди, а людям свойственно искать информацию, которая подтверждает целесообразность того действия, которое они считают полезным.
Например, если говорить о лечении рака простаты, то радиологи отдают предпочтение лучевой терапии, а хирурги считают, что лучше операция. То же и в кардиологии: достаточно совсем немного подумать, чтобы увидеть предубежденность в той дискуссии между интервенционными кардиологами и кардиохирургами, которая развернулась вокруг двух недавних исследований по сравнению стентов и коронарного шунтирования у пациентов с поражением основного ствола левой коронарной артерии.
Терапевтические иллюзии
Авторы также предполагают, что один из возможных источников переоценки пользы лечения связан с оптимизмом и терапевтическими иллюзиями. Они процитировали прекрасную статью: в 1978г. британский хирург К.Б. Томас сравнил две стратегии поведения с пациентами, у которых имелись жалобы, но которым не удавалось поставить никакого диагноза. Они или говорил этом пациентам, что у них нет никакой болезни и, соответственно, не назначал им никакого лечения, или ставил им какой-то диагноз и назначал лечение. Когда он обнаружил, что оба этих подхода дают одинаковые результаты – а именно, что больше половины пациентов почувствовали себя лучше независимо от лечения или его отсутствия – он сделал вывод о том, что полученные результаты подтверждают тезис, что «если пациенту стало лучше без лечения, ему стало бы лучше и на фоне лечения. Опасность этого заключается в том, что врач может приписать выздоровление своему лечению».
Исходные проблемы, связанные с публикацией
Авторы указывают на ловушки в медицинской литературе, к которым относится «вводящее в заблуждение преимущественное отображение положительных эффектов в ущерб описанию рисков и в журнальных статьях, и в информации из коммерческих источников». Я мог бы привести много слов и цитат в поддержку этой констатации очевидного. Или мы можем просто принять как данность, что тенденциозное изложение доказательств является не каким-то одиозным явлением, а нормальной операционной процедурой. Ученые вовсе не занимаются продажей своих результатов себе в убыток.
Поможет ли поддержка принятия решения?
В медицине совершенно нормально просить помощи. Инструменты для помощи при принятии решения, которые достаточно легко создаются на основе абсолютной частоты событий в клинических исследованиях, можно использовать в режиме реального времени прямо в смотровом кабинете.
Имеется достаточно доказательств того, что использование таких инструментов улучшает качество решения с точки зрения пациента. Инструменты для принятия решения помогают вам увидеть, как выглядит снижение абсолютного риска на 1%. То есть, вам наглядно показывают, что 99 из 100 человек получат одинаковую пользу и при лечении, и без него – что и открыл д-р Томас.
Инструменты для помощи при принятии решения также помогают нам точно оценить вред. Например, если вы суммируете случаи инфекции, кровотечений, пневмоторакса и неадекватных разрядов в группе, которой были имплантированы кардиовертеры-дефибрилляторы (ИКД) в недавно опубликованном исследовании DANISH, вы получите частоты осложнений 13%. Хотя эта оценка может быть немного завышенной, поскольку у некоторых пациентов могло быть по два осложнения, двузначное значение частоты осложнений установки ИКД вполне соответствует двум другим опубликованным исследованиям. Сколько пациентов, которым предлагается имплантация ИКД, получают эту информацию?
В отношении этих инструментов для принятия решения имеется одно очень важное предостережение: они могут использоваться для того, чтобы запугивать людей и заставлять их принимать «правильное решение». Один из спонсированных промышленностью абстрактов, который был представлен на ежегодном Конгрессе Американской кардиологической ассоциации 2016г., показал, что можно манипулировать восприятием риска за счет способа презентации данных.
В этом случае демонстрация людям их риска сердечно-сосудистых заболеваний в течение всей жизни, а не в течение ближайших 10 лет, увеличивала вероятность того, что они соглашались на участие в «профилактических стратегиях». Попробуйте угадать, какого рода компания спонсировала это исследование?
Заключение
Если врачи хотят и дальше играть роль ученых людей и пользующихся доверием учителей, наши знания о преимуществах и рисках медицинских мероприятий нуждаются в совершенствовании.
При этом нас следует торопиться, поскольку цифровая эра и присущая ей демократичность информации уменьшает ту асимметрию знаний, в которой у нас было преимущество.
Настало время для изменения культуры. Я считаю, что все, кто занимается здравоохранением, слишком сильно полагаются на рекомендации. Эти документы совершенно патерналистским образом говорят нам «лечение Х рекомендовано». Те, кто пишут рекомендации, выполняют обзор литературы, но они не говорят нам хорошо понятными словами об абсолютной пользе и риске лечения Х. В результате у практикующих врачей создается ощущение, что существуют правильные и неправильные методы лечения. Статины, ИКД, маммография, ежегодный врачебный осмотр – все это «правильные» вещи, так что нам не нужно морочить себе голову их реальными преимуществами и недостатками. Эта культура берет свое начало еще во время обучения.
Любое медицинское мероприятие представляет собой риск. Настало время, когда и пациенты, и врачи должны иметь верное представление о шансах. Совместное принятие решения остается галлюцинацией, если у всех участников этого процесса отсутствуют точные ожидания.
Источник