Экспертизы ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных препаратов
III. Экспертиза качества лекарственного средства
и экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску
применения лекарственного препарата
для медицинского применения
27. Экспертиза качества лекарственного средства и экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата для медицинского применения, составление комиссиями экспертов заключений по результатам проведенных экспертиз и направление этих заключений в Министерство осуществляются в срок, не превышающий ста десяти рабочих дней со дня получения экспертным учреждением задания Министерства и документов, составляющих регистрационное досье на лекарственный препарат <8>.
——————————–
<8> Статья 18 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ (Собрание законодательства Российской Федерации, 2010, N 16, ст. 1815; 2013, N 48, ст. 6165; 2014, N 52, ст. 7540).
28. В течение девяноста дней со дня получения решения Министерства о проведении экспертиз, предусмотренных пунктом 27 настоящих Правил, заявитель представляет в экспертное учреждение для проведения экспертизы качества лекарственного средства образцы лекарственного препарата для медицинского применения, произведенного в соответствии с требованиями опытно-промышленного и (или) промышленного регламентов, утвержденных руководителем производителя лекарственных средств, а также в соответствующих случаях образцы фармацевтической субстанции, тест-штамма микроорганизмов, культуры клеток, образцы веществ, применяемых для контроля качества лекарственного средства путем сравнения с ними исследуемого лекарственного средства, в количествах, необходимых для воспроизведения методов контроля качества.
При получении образцов лекарственного препарата экспертное учреждение выдает заявителю документ, подтверждающий получение указанных образцов, и в срок, не превышающий трех рабочих дней, уведомляет в электронной форме или на бумажном носителе об этом Министерство.
29. Указанные в пункте 28 настоящих Правил срок для представления заявителем образцов лекарственного препарата и срок уведомления экспертным учреждением об этом на бумажном носителе Министерства не включаются в срок проведения экспертиз, предусмотренных пунктом 27 настоящих Правил.
30. При подтверждении государственной регистрации лекарственного препарата экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата проводится на основании результатов мониторинга эффективности и безопасности лекарственного препарата, проводимого держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата либо уполномоченным ими юридическим лицом, а также Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения в соответствии с требованиями статьи 64 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ.
31. Экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата в целях подтверждения государственной регистрации лекарственного препарата проводится комиссией экспертов экспертного учреждения в срок, не превышающий сорока рабочих дней со дня получения экспертным учреждением задания Министерства и документов, перечисленных в частях 3, 4 статьи 29 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ.
32. Экспертиза лекарственных средств в части экспертизы качества лекарственного средства и (или) экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата проводится в случае внесения изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный лекарственный препарат, в отношении:
1) сведений, указанных в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата <9>;
——————————–
<9> Пункт 1 части 2 статьи 30 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ.
2) состава лекарственного препарата для медицинского применения;
3) изменения места производства лекарственного препарата для медицинского применения;
4) изменения показателей качества лекарственного препарата для медицинского применения и (или) методов контроля качества лекарственного препарата для медицинского применения;
5) изменения срока годности лекарственного препарата для медицинского применения;
6) сведений о необходимости внесения иных изменений в инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата, а также в иные документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный лекарственный препарат, в соответствии с утвержденной Министерством классификацией изменений, вносимых в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный лекарственный препарат для медицинского применения <10>.
——————————–
<10> Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 13 декабря 2016 г. N 959н “Об утверждении классификации изменений, вносимых в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный лекарственный препарат для медицинского применения” (зарегистрирован Министерством юстиции Российской Федерации 9 января 2017 г., регистрационный N 45123).
33. Экспертиза качества лекарственного средства и (или) экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата в целях внесения изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный лекарственный препарат, проводится комиссией экспертов экспертного учреждения в срок, не превышающий семидесяти рабочих дней со дня получения экспертным учреждением задания Министерства и документов, перечисленных в части 1 статьи 30 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ.
34. Определение взаимозаменяемости лекарственного препарата для медицинского применения в рамках экспертизы качества лекарственного средства и (или) экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата осуществляется в соответствии с постановлением Правительства Российской Федерации от 28 октября 2015 г. N 1154 “О порядке определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения” (Собрание законодательства Российской Федерации, 2015, N 45, ст. 6248).
35. По результатам экспертизы качества лекарственного средства, экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата для медицинского применения, оформляется заключение по форме согласно приложению N 3 к настоящему приказу.
Выводы экспертов о взаимозаменяемости или невзаимозаменяемости лекарственного препарата, сделанные в результате этого сравнения, оформляются в виде приложения к заключению, оформляемого в соответствии с приложением N 3 к настоящему приказу.
36. Документы, поступившие в экспертное учреждение для проведения экспертиз, предусмотренные пунктами 27, 30, 33 настоящих Правил, подлежат возврату в Министерство одновременно с заключениями, полученными по результатам соответствующих экспертиз.
Источник
Нормативному регулированию данной сферы было посвящено обсуждение участниками секции, прошедшей в рамках “ФармМедОбращения 2015”.
В конце прошлого года Президент РФ подписал Федеральный закон №429-ФЗ “О внесении изменений в Федеральный закон №61-ФЗ “Об обращении лекарственных средств” (далее – Закон). Данным законом была введена новая процедура мониторинга эффективности и безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении в Российской Федерации, – фармаконадзор. Мониторинг проводится для выявления, оценки и предотвращения нежелательных последствий применения лекарственных препаратов. При получении информации о наличии негативных факторов при применении ЛП, в т.ч. в ходе осуществления фармаконадзора контрольно-надзорными органами иностранных государств, решается вопрос о приостановлении применения лекарственного препарата.
Закон изменил требования к спонтанной отчетности. Субъекты обращения ЛС обязаны сообщать не только о серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях (НР). Теперь это более тонко настраиваемый объем срочной и периодической отчетности, который рассматривается в подзаконном нормативном акте, отметил на секции заместитель начальника Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции Росздравнадзора Сергей Глаголев.
Закон ввел общие стандарты работы в области системы фармаконадзора и придал легальный статус надлежащей практике фармаконадзора (Good Pharmacovigilance Practice, или GVP), которая стала в последнее время неотъемлемым элементом гарантий безопасности, эффективности и качества ЛП во всем мире. Соответственно, держатели или владельцы регистрационных удостоверений лекарственных препаратов, юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований в РФ, обязаны осуществлять прием, учет, обработку, анализ и хранение поступающих в их адрес от субъектов обращения ЛС и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов.
При выявлении информации о серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях, а также других фактов, влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных препаратов, держатели или владельцы регистрационных удостоверений ЛП обязаны принять меры для устранения негативных последствий применения таких лекарственных препаратов и дополнительного сбора данных об их эффективности и безопасности.
Кроме того, внесенные изменения позволяют Росздравнадзору приостанавливать обращение препарата при отсутствии исполнения требований фармаконадзора. Это эффективная мера защиты пациентов от применения потенциально опасных лекарственных препаратов.
Во исполнение Закона №429-ФЗ Росздравнадзор разработал проект приказа “Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора”. Данный нормативный правовой акт будет распространяться на всех участников обращения лекарственных средств. Основной его целью является установление требований к осуществлению фармаконадзора; определение норм, регулирующих вопросы представления в Росздравнадзор субъектами обращения лекарственных средств информации о нежелательных реакциях и других проблемах безопасности ЛС; деятельность Росздравнадзора по сбору, обработке и анализу данных о безопасности ЛС; а также вопросы исполнения держателями регистрационных удостоверений и организациями, на имя которых выданы разрешения по проведению клинических исследований, обязанностей по обеспечению безопасности ЛП при выявлении новых данных по их безопасности. Проект приказа гармонизирован с руководством по надлежащей практике фармаконадзора (GVP) Евразийского экономического союза (ЕАЭС).
Прежде всего, этот документ регламентирует требования к спонтанной и срочной отчетности. Он содержит детальные требования к срочному сообщению об отдельных видах нежелательных реакций по отдельности для держателей регистрационных удостоверений (РУ), организаций, проводящих клинические исследования, и медицинских организаций.
Проект приказа регламентирует рекомендуемые образцы отчетности. Формы основных документов – извещение о нежелательной реакции на зарегистрированный ЛП, извещение о НР на препарат в клиническом исследовании, периодический отчет по безопасности зарегистрированных ЛП (ПОБ), отчет по безопасности ЛП, изучаемых в клинических исследованиях (РОБ), план управления рисками (ПУР) – гармонизированы с руководствами ICH и GVP ЕАЭС.
При выявлении новых проблем безопасности ЛП держатели РУ обязаны представлять в Росздравнадзор планы управления рисками.
Сообщения о НР направляются в Росздравнадзор в электронном виде либо по почте, факсу, а ПОБ, РОБ и ПУР – в электронном виде. Уже сейчас около 20% информации поступает в таком виде, подчеркнул С.В. Глаголев.
В проекте приказа регламентированы требования к минимуму информации, после сбора которой начинается отсчет регуляторных сроков для спонтанных сообщений о нежелательных реакциях. Это четыре стандартных критерия, подразумевающих идентификацию пациента, симптомов нежелательной реакции, препарата и отправителя данной информации. Срок представления спонтанных сообщений о значимых реакциях держателями РУ и организациями, проводящими клинические исследования, – не более 15 календарных дней начиная с того момента, как сойдутся эти четыре условия.
Кроме того, устанавливаются требования к сообщению о серьезных НР, произошедших в результате неверной интерпретации инструкции к ЛП. Важно, чтобы в случаях, если препарат неправильно применяется врачами из-за, допустим, нечетких указаний о способах его применения, такие сообщения содержали особые сведения.
Требования к спонтанной отчетности подразумевают и самостоятельную работу с научной литературой. Теперь держатели РУ должны направлять в Росздравнадзор информацию о литературных находках, изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП.
Еще один аспект, который касается в большей степени транснациональных производителей. При внесении любых изменений в инструкцию, изменении порядка отпуска из аптек, приостановлении применения, отмене государственной регистрации или иных ограничениях обращения ЛП на территории иностранных государств в связи с выявлением НР держатели РУ обязаны отослать в Росздравнадзор срочное сообщение.
Новый стандарт для ПОБ, принятый в документах Евразийского экономического союза, нацелен, что важно, не столько на перечисление индивидуальных нежелательных реакций, сколько на интегральную оценку соотношения пользы и рисков. Другими словами, держатель РУ обязан аргументировать возможность сохранения препарата на рынке в контексте мер по обеспечению его безопасности либо аргументировать принятие дополнительных мер по минимизации рисков.
Периодические отчеты по безопасности зарегистрированных ЛП представляются в Росздравнадзор в течение 100 календарных дней после закрытия периода сбора данных о НР и другой информации по безопасности и эффективности ЛП. Для тех препаратов, сроки и периодичность представления ПОБ на которые не утверждены Росздравнадзором, срок представления отсчитывается от даты первой государственной регистрации препарата в мире.
Росздравнадзор получает право запрашивать у держателя РУ внеочередной ПОБ при выявлении НР, не содержащихся в инструкции и изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП. Он также представляется в течение 100 календарных дней после закрытия периода сбора данных. Это крайне важно для оперативного реагирования на новые данные по безопасности ЛП, считает С.В. Глаголев.
Также проектом приказа Росздравнадзора вводятся требования к отчетам по безопасности ЛП, изучаемых в клинических исследованиях. РОБ подается ежегодно, отсчитывая от даты включения первого пациента в клинические исследования данного препарата в мире. Также вводится норма внеочередного представления данного отчета.
Приказ гармонизирован не только с надлежащей практикой фармаконадзора Евразийского экономического союза, но и с законодательством о техническом регулировании, которое устанавливает прямую ответственность производителя за обеспечение эффективности и безопасности продукции. Исходя из этого, при выявлении информации, создающей угрозу для жизни и здоровья пациента, Росздравнадзор должен направить ее держателю РУ препарата с тем, чтобы он провел самостоятельную проверку достоверности этих фактов и разработал план управления рисками. Причем в период подготовки этого плана держатель РУ также обязан принимать меры, направленные на профилактику или минимизацию рисков, связанных с использованием ЛП.
План управления рисками направляется в Росздравнадзор в течение 60 рабочих дней после получения от регулятора запроса о необходимости его разработки. ПУР должен быть адаптирован к специфике отечественной системы здравоохранения. Меры по минимизации рисков, пригодные для других стран, не всегда могут работать в нашей стране. ПУР согласуется с Росздравнадзором. Регулятор может направлять запросы по изменению и дополнению его структуры.
Выполнение мероприятий по плану управления рисками – это могут быть исследования, меры по профилактике вреда и др. – должно отслеживаться производителем. Отчетность об эффективности этих мероприятий должна храниться в компаниях, а также представляться в Росздравнадзор, в т.ч. в рамках ПОБ.
Росздравнадзор получает возможность проведения проверок в рамках расследования нежелательных реакций. Это могут быть проверки медицинских организаций на соответствие лечения пациентов порядкам и стандартам по оказанию медицинской помощи. Это может быть отбор образцов ЛП, вызвавших реакцию, или архивных образцов в необходимых случаях.
Также Росздравнадзор может посетить фармацевтических производителей с целью оценки исполнения ими законодательных обязанностей по фармаконадзору. Естественно, принципиальные изменения в требованиях к мониторингу безопасности ЛС, увеличение в нем роли производителя диктует необходимость создания системы интегрированных регуляторных требований к системе фармаконадзора предприятий, отметил С.В. Глаголев.
С 1 января 2016 г. вступает в силу Соглашение о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС. В контексте этого события решающее значение приобретает соответствие работы производителя требованиям надлежащей практики фармаконадзора. Этот документ вступит в силу одновременно как приказ Минздрава России и как документ ЕАЭС (пока разработан проект).
Правила надлежащей практики фармаконадзора базируются на идеологии ISO 9000 – серии международных стандартов, описывающих требования к системе менеджмента качества организаций и предприятий. Это подразумевает предельную стандартизацию всех ключевых моментов работы – подачи спонтанных сообщений, оценки рисков, подготовки планов управления рисками и т.д. Устанавливаются требования к самостоятельному аудиту компании и контролю регуляторными органами. Кроме того, предполагается самостоятельное прогнозирование рисков применения ЛП в пострегистрационном периоде и непрерывное обучение и совершенствование сотрудников.
Вся информация об организации системы фармаконадзора фармацевтической компании теперь должна будет содержаться в отдельном документе – мастер-файле. Это не описание системы фармаконадзора, подаваемое ранее в регистрационном досье. Это документ, который постоянно пересматривается производителем и находится на территории Таможенного союза. Он может храниться в бумажном или электронном виде. Мастер-файл может быть проверен в ходе инспекции и затребован в ходе регистрации ЛП.
Также документ содержит требования к уполномоченному лицу по фармаконадзору. Идеология GVP во многом основана не только на качественной обратной связи, но и на единоначалии. Соответственно, на территории Таможенного союза должен быть такой уполномоченный, который несет персональную ответственность за выполнение требований фармаконадзора. Он должен быть доступен регуляторным органам, образно говоря, 24 часа в сутки 7 дней в неделю. На него возлагаются обязанности по поддержанию системы фармаконадзора в работоспособном состоянии.
Очевидно усиление роли производителя в системе фармаконадзора. Теперь она не сводится к подаче сообщений, это самостоятельная работа производителя с угрозами изменения соотношения пользы и риска лекарственного препарата на рынке.
Источник