Применение риск польза превышает риск

Принцип 4. Медикаменты можно принимать только в том случае, если риск отказа от них превышает риск от возможных побочных эффектов

Другими словами, вам необходимо взвесить соотношение между риском и выгодой. Каждое лекарство может оказаться для вас не только полезным и целебным, но и потенциально опасным. Вспомните Джейка с его приступами паники и Джека, страдавшего от общего тревожного расстройства. Одно и то же лекарство длительного действия, подавляющее чувство тревожности, причинило больше вреда, чем пользы, первому и оказало совершенно противоположный эффект на второго; в то время как Дэниелу становилось только хуже от приема этого лекарства, состояние Джейка улучшилось.

Любая болезнь, расстройство или недомогание, если их не лечить, с некоторой долей вероятности представляют угрозу для вашего здоровья и вашей жизни. Вспомните, у Кристины, например, ее повторяющаяся глубокая депрессия и постоянные мысли о самоубийстве без лечения увеличивали риск летального исхода. Она неохотно принимала антидепрессанты, но свыклась с этой необходимостью, и ей стало существенно лучше.

Любой медицинский препарат, легально предлагаемый аптеками, конечно, был тщательно изучен и апробирован прежде, чем попал туда, но, несмотря на это, у каждого из них – свои побочные эффекты. Одни люди хорошо поддаются медикаментозному воздействию и практически не испытывают дискомфорта от применения лекарств, другие – наоборот – очень чувствительны, и им сложно подобрать препарат, который не вызвал бы нежелательных последствий. Вы не встретите и двух разных людей, на которых одно и то же лекарственное средство оказало бы одинаковое воздействие, поскольку, попадая в конкретный организм, любой препарат включается в уникальный для каждого человека процесс метаболизма. Предугадать индивидуальную реакцию человека на конкретный препарат невозможно, поэтому самым естественным и единственно возможным остается – увы – метод проб и ошибок.

Случается так, что лекарство помогает не на 100 процентов, а лишь отчасти, уменьшая беспокойность или депрессивность; снижает баллы ваших «симптомов-мишеней», например, с 10 до 5. Такая условно положительная реакция может быть вызвана недостаточной дозировкой. В этом случае увеличение количества принимаемого препарата разрешит ситуацию. Или же причиной может быть ваша частичная невосприимчивость к лекарству, даже при максимальной его дозировке, что тоже встречается нередко.

Часто врачам приходится переводить пациентов с одних препаратов на другие или подключать дополнительные. Кроме того, большинство медикаментов – это лишь составная часть сложного процесса лечения. Наряду с основным курсом мы регулярно прибегаем к дополнительным.

Об этих дополнительных шагах мы поговорим в следующих разделах книги. Теперь же давайте подведем итог и оценим свои достижения.

Данный текст является ознакомительным фрагментом.

Читайте также

Риск

Риск
Вы когда-нибудь слышали о прыжках со скал? Нет? Это такой спорт, изобретенный малышами. Находишь самое высокое место, до которого сумеешь добраться, и веришь глубоко и истово, что гравитация к тебе неприменима. Если вы когда-нибудь видели, как ребенок взбирается на

Риск

Риск
Развитие, поиск новых путей решения проблем требует готовности рисковать тем, что потерпишь поражение. Конфуций сказал: «Наш величайший триумф – это не то, что мы никогда не падаем, а то, что всякий раз снова встаем». Чтобы научиться ходить мы должны быть готовы к

РИСК

РИСК
Любое суждение, решение и оценка связаны с риском. Цель дизайна и оценки состоит в том, чтобы свести его к минимуму.Существует множество факторов риска.Идея может провалиться.Она может оказаться более дорогостоящей, чем мы предполагали.Может подорвать позиции

Риск

Риск
Если мы проанализируем данные, полученные в сотнях населенных пунктов, расположенных в США или во всем мире, то обнаружим, что в некоторых районах имеет место исключительно высокий уровень заболеваемости некоторыми видами рака, врожденных уродств, опухолей мозга и

Риск

Риск
Такое общение всегда включает риск. Вы раскрываете до сих пор неизвестную и потому уязвимую часть самого себя. Когда женщина, глубоко вздыхая, решает пойти на риск и сообщает своему партнеру: «Я не знаю, в ком причина, в тебе или во мне, но я на самом деле получаю очень

Риск и ответственность

Риск и ответственность
– Андрей, простите мне такое социальное невежество, я хочу, но не могу себе представить одну вещь. Вот мы уже все поняли про важность авторитетов. Но как может выглядеть такой авторитет, который внятно объяснит нам и про работу, и про правильное к ней

Риск и неопределенность

Риск и неопределенность
Две прекрасно одетые молодые женщины сидят в креслах напротив друг друга, но ни одна из них не видит своей визави. У Фортуны, переменчивой богини удачи, завязаны глаза, но по ее прихоти люди взбираются на колесо удачи, которое она держит

Риск

Риск
Условия игры: приз – $100 000, победитель получает все, проигравший – ничего; или же можно сыграть наверняка и выиграть $5000. Рискнете? Или удовлетворитесь малым?Вы предпочтете пойти на контакт с человеком, который не очень-то вам симпатичен, но наверняка вас не отвергнет,

Принцип 1. Медикаменты порой необходимы, но принимать их можно, лишь определившись с диагнозом и только по рекомендации специалиста

Принцип 1. Медикаменты порой необходимы, но принимать их можно, лишь определившись с диагнозом и только по рекомендации специалиста
В этом заключается основополагающая концепция: мы, врачи, не должны лечить просто совокупность симптомов, но определить истинную причину,

Принцип 2. Прием медикаментов можно начинать только после того, как установлены «симптомы-мишени»

Принцип 2. Прием медикаментов можно начинать только после того, как установлены «симптомы-мишени»
Вероятно, вы теряетесь в догадках, что это за симптомы. Возможно, вам кажется странным использование слова «мишень» применительно к лечению, поскольку оно ассоциируется с

Принцип 3. Медикаменты могут быть необходимы, но продолжать их прием следует только в том случае, если они как выписанные специалистом препараты ослабляют проявление «симптомов-мишеней» и оказывают благотворное воздействие

Принцип 3. Медикаменты могут быть необходимы, но продолжать их прием следует только в том случае, если они как выписанные специалистом препараты ослабляют проявление «симптомов-мишеней» и оказывают благотворное воздействие
Теперь, после того как список

Можно ли принимать лекарства, если диагноз не поставлен?

Можно ли принимать лекарства, если диагноз не поставлен?
Да. Можно, но существуют определенные нюансы. Вспомните, например, мою историю. Время от времени, когда слишком возбуждена, я принимаю диазепам, чтобы заснуть. Я не подхожу под диагностические критерии тревожного

2. Риск свободы

2. Риск свободы
Терапия как встреча и трансформацияСлово «терапия» восходит к греческому ????????, что означает «служба, лечение, уход и исцеление». Глагол ???????? – «ухаживать». В терапии мы имеем дело с заботой о человеке, направленной на то, чтобы он «исцелился». Слово

1. Опасность и риск

1. Опасность и риск
Страх есть предвосхищение опасности. Однако же просто опасности не бывает: камень — это просто камень, независимо от нашего восприятия и ассоциаций. Все опасности являются прежде всего опасностями-для-кого-то. Тут необходим субъект, чьим планам,

О вопросе определения соотношения «польза—риск» лекарственных
средств

М. Л. Шараева, А. П. Викторов, Ж. А. Хоменко
Государственный фармакологический центр МЗ Украины

Oпределениe «пользы» и «риска» фармакотерапии является
дискуссионным, и ни одно из доказательств относительно экстраполяции имеющихся
литературных или расчетных данных при обобщении информации не способно повлиять
на решение главного вопроса — как соотносить качество эпидемиологических
данных с улучшением лечения каждого конкретного пациента. Эта цель еще далека
от достижения. Только анализ данных контролируемых двойных слепых клинических
исследований, наиболее обоснованно признаваемых корректными на основе принципов
доказательной медицины, позволяет определить — эффективно
ли вообщe (efficacy) данное лекарственное средство (ЛС) (определяется
его действенность, результативность). Но и эти данные не вполне удовлетворяют
при определении эффективности (effectiveness) ЛС (пригодность
к применению, положительное влияние) в тех группах больных, которые
нуждаются в лечении и в действительности его получают, т. е. речь
идет о реальных эпидемиологических группах при медицинском применении ЛС.
С точки зрения определения безопасности того или иного ЛС результатов даже
многоцентровых исследований недостаточно для определения риска при широком применении
ЛС. Основные данные о «профиле безопасности» включают информацию
об ограниченном количестве общеизвестных побочных реакций/действий (ПР/ПД) в контролируемых
исследованиях, фармакоэпидемиологические данные об одиночных необычных ПР и информацию,
основанную на спонтанных сообщениях. Специалисты, выделяющие подобный «профиль
безопасности», обычно трактуют такую информацию как «неопределенную».
Кроме того, она при наличии причинно-следственной связи между ПР и применяемым
ЛС также может быть вырвана из общего контекста эффективности—риска при решении
вопроса об использовании ЛС, ограничении или запрещении его на рынке.

Решение данной проблемы лежит в плоскости сопоставления содержания таких
дефиниций, как «здоровье группы» и «суммация индивидуального
опыта». Кроме того, частота развития ПР в определенной группе пациентов
не может отражать как распространенность ПР в популяции, так и вред,
причиненный конкретному индивидууму. Польза же считается индивидуальной субъективной
оценкой и является суммой преимуществ для каждого конкретного пациента, что
не может отображать общие данные, потому что критерии оценки отличаются. Оценка
же лечения — это вообще изменчивый процесс, рассматриваемый в перспективе,
с учетом информации об эффективности и риске при сравнительном анализе.

Что касается методов фармакоэпидемиологии, то она использует эпидемиологические
методы для изучения клинического применения ЛС среди населения. Современная фармакоэпидемиология
определяется как «изучение применения и ПР ЛС у значительного количества
пациентов с целью обеспечения рационального и экономически эффективного
использования ЛС среди населения, направленное на улучшение состояния их здоровья».
Наличие рисков ПP ЛС оценивается при помощи методов наблюдения — случай-контроль
(case-control), когортных (cohort) и популяционных (case — population)
исследований. А также фармакологического наблюдения, которое предусматривает
мониторинг безопасности ЛС с помощью системы спонтанных сообщений о ПР
ЛС, при этом используются методы классической эпидемиологии. Фармакоэпидемиология
может быть ориентирована на препарат, т. е. на безопасность и эффективность
конкретного ЛC или группы ЛС, или на оценку потребления лекарств в популяции
и, таким образом, на улучшение качества фармакотерапии путем проведения научных
и образовательных мероприятий [1, 3].

Сначала фармакоэпидемиология была сосредоточена на изучении безопасности отдельных
ЛС в системе фармакологического надзора, однако сегодня она исследует также
терапевтические эффекты ЛС. Такая трансформация обусловлена тем, что терапевтические
результаты использования ЛС в жестких рамках рандомизированных клинических
исследований далеко не всегда тождественны результатам при использовании ЛС в условиях
ежедневной практики. В клиническом исследовании, проведение которого необходимо
для получения торговой лицензии (в Украине регистрационного свидетельства)
на новый препарат, принимает участие ограниченное число тщательным образом отобранных
пациентов, которых лечат и наблюдают на протяжении ограниченного периода
времени и в хорошо контролируемых условиях, в какой-то мере «искусственных».
Таким образом, подобные исследования не могут в полной мере выявить влияние
препарата на результаты лечения, полученные в повседневной практике. Следовательно,
фармакоэпидемиологические исследования часто существенно дополняют наши знания
об эффективности и безопасности, поскольку, в отличие от клинических
исследований, они оценивают действие ЛС в больших гетерогенных группах пациентов
на протяжении длительного периода времени.

Исследования потребления ЛС можно классифицировать на описательные и аналитические.
Первые необходимы для описания структуры потребления ЛС и определения проблем,
требующих более пристального изучения. Аналитические исследования ставят своей
целью связать данные о потреблении ЛС с показателями заболеваемости,
результатами лечения и качеством медицинской помощи с целью определить
— является ли конкретная (соответствующая) терапия рациональной. Углубленная,
ориентированная на потребление, фармакоэпидемиология может быть сосредоточена
на препарате (например, зависимости эффекта от дозы и концентрации), на враче,
назначающем ЛС (например, качественные показатели назначений), или на пациенте
(например, выбор препарата и дозы с учетом функции отдельных органов,
фено-, генотипных особенностей метаболизма ЛС, возраста пациента и т. п.)
[8].

Для каждого ЛС должны быть определены все этапы исследований, необходимые для
восполнения имеющихся информационных «белых пятен» как для групп больных,
так и для каждого отдельного пациента. Сомнительной является попытка определять
частоту случаев ПР исключительно на основании спонтанных сообщений, принимая во
внимание неопределенность этой информации и значительную распространенность
«несообщений», сопровождающих этот процесс [5]. Однако угрожающий рост
количества сообщений о случаях ПР ЛС или выявление новой редкой, доныне неизвестной
ПР ЛС может быть основанием для генерации сигнала относительно
определенного ЛС. Так, выявленный нами случай тяжелого некротического поражения
кожи — синдрома Стивенса-Джонсона при приеме мидекамицина расценен Центром
ВОЗ по мониторированию ЛС как сигнальное предупреждение [14]. Принципиальная взаимосвязь
между наличием случаев спонтанных сообщений и эпидемиологическими исследованиями
и структура определения соотношений в системе спонтанных сообщений представлены
на рисунках 1 и 2 (по Puijenbroek Е. Р. [12]).

Фиксированных, общепринятых процентных соотношений ПР ЛС (или других критериев)
оценки безопасности для принятия регуляторных действий по определенному ЛС не
существует. Для каждого ЛС имеются данные, содержащиеся в справочниках [6,
10], о возможности развития той или иной ПР (предсказуемая ПР) с определенной
частотой. Соответственное сопоставление рекомендуется со стандартами действующих
категорий частоты ПР [13]. ВОЗ выделяет такие критерии оценки частоты развития
ПР (таблица 1).

Таблица 1

* категории/количество

Частота ПР ЛС рассчитывается по формуле [1, 7]:

Точное соотношение риска обязательно должно определяться при исследованиях,
которые ограничены более-менее частыми общеизвестными реакциями. Для ПР, возникающих
намного реже в сравнении с общеизвестными, это возможно определить только
при проведении специально спланированных пострегистрационных исследований. При
этом нужно четко выделять источники этих сообщений, потому что абсолютное число
случаев может быть потеряно (пропущено) при обновлении фактов.

В соответствии с существующей в мире правовой базой, при увеличении
частоты предусмотренных ПР над зарегистрированной частотой или выявление непредвиденных
ПР при применении ЛС, производитель/владелец лицензии/регистрационного свидетельства
должен предоставить эту информацию в периодическом отчете по безопасности
(Pеriodical Safety Update Report), который должен быть направлен в регуляторный
орган в установленные сроки [2, 4]. В отчете производителем/владельцем
регистрационного свидетельства проводится анализ данных и излагаются предложения
по этому вопросу. Когда полученная информация о ПР ЛС является угрожающей
для здоровья пациента, производитель срочно направляет ее в регуляторный
орган, не ожидая установленного срока отчета, а также приостанавливает последующее
применение подозрительного ЛС до принятия соответствующего решения.

Кроме того, при возникновении сомнений в отношении того или иного ЛС должно
проводиться пострегистрационное исследование безопасности (Post-authorisation
Safety Study) — фармакоэпидемиологическое или клиническое (профиль безопасности
ЛС), в соответствии с требованиями регистрационного свидетельства с целью
идентификации или определения количества рисков относительно безопасности зарегистрированного
ЛС. Форма отчета о пострегистрационном исследовании безопасности предусматривает:

1. Вступление.
2. Данные об эффективности и безопасности применения препарата (аналитический
   обзор литературы).
3. Цель исследования.
4. Материалы и методы (дизайн исследования).
5. Результаты и их обсуждение (с обязательным детальным описанием выявленных
   побочных реакций, структуры поражения органов и систем организма с указанием
   их частоты).
6. Обсуждение и трактовка полученных данных.
7. Выводы (должны содержать конкретные данные, анализ необходимости внесения
   изменений в информацию о безопасности ЛС (инструкции для медицинского
   применения, листки-вкладыши для пациента) и предложенные на этот счет собственником
   регистрационного свидетельства рекомендации и т. п.)
8. Список литературы.
9. Дополнения.

Регуляторный орган на основании этих данных принимает соответствующие решения,
о которых информирует ВОЗ, другие международные организации, производителя
подозреваемого ЛС и других производителей.

Исследование потребления ЛС в популяции, кроме определения рисков, дает
понимание эффективности их использования, т. е. позволяет определить, оправдывает
ли лечение конкретным препаратом затраченные средства [8]. Так,

• исследование можно проводить с целью определения количества пациентов,
  получающих конкретные препараты на протяжении определенного периода. Такие подсчеты
  можно проводить как в отношении всех потребителей лекарств, независимо от
  того, когда начато применение препарата (распространенность
  использования), так и сосредоточить внимание на пациенте, который применял
  данный препарат на протяжении определенного периода (частота
  использования);
• исследование может давать представление об объемах использования за определенный
  период времени и/или на определенной территории (например, в стране, регионе
  или лечебном учреждении). Такие описания наиболее информативны, когда они составляют
  часть системы непрерывной оценки, т. е. когда схема применения рассматривается
  во времени и можно проследить тенденции в использовании ЛС;
• исследователи могут подсчитывать (например, на основании эпидемиологических
  данных), используется ли ЛС правильно, или избыточно, или недостаточно;
• можно установить структуру и характер применения ЛС, а также объемы
  использования альтернативных препаратов для лечения определенных патологических
  состояний;
• в ходе исследования можно сравнить структуру применения ЛС при определенных
  заболеваниях с действующими рекомендациями.

Результаты таких исследований можно использовать для определения приоритетов
при составлении бюджета здравоохранения. Количество сообщений о случаях,
связанных с использованием ЛС или их ПР, можно соотнести с количеством
пациентов, получавших препарат, чтобы определить реальные масштабы проблемы. Если
удается определить, что то или иное проявление ПР ЛС чаще встречается в конкретной
возрастной группе, при лечении определенного заболевания или при установленном
режиме дозирования, то уточнение показаний и противопоказаний к медицинскому
применению, надлежащей схемы дозирования может оказаться достаточным, чтобы обеспечить
более безопасное использование препарата и избежать запрещения его реализации.

Одним из подходов определения безопасности ЛС является изучение их назначений
и рецептурный мониторинг. Анализ «случаев» или «контингентов»
риска развития часто встречающихся ПР при применении ЛС осуществляется в группах
больных от 500 до 3000 лиц по специальным методикам [1, 7].

Эпидемиологическая информация о ПР ЛС, полученная на основании методик
наблюдения, не всегда и не до конца является доказанной и понятной.
На это есть свои причины. Во-первых, свойства самого ЛС, его дозовый режим и т. п.
не могут быть четко определены, как пол, возраст, индекс массы тела и др.
Поэтому определение ПР ЛС зависит от каждого конкретного исследования. Во-вторых,
этиология зависимых от ЛС осложнений является комплексной и отличается от
обычных нарушений функции органов и систем. Поэтому такие данные необходимо
учитывать, когда результаты эпидемиологических исследований подтверждены рандомизированными
исследованиями. Так, повышенный риск венозной тромбоэмболии среди женщин, принимавших
эстрогены, был выявлен в пяти фармакоэпидемиологических исследованиях. Первоначальное
предположение относительно тамоксифена в фармакоэпидемиологическом исследовании
выявило повышенный риск венозной тромбоэмболии и подтверждено в большом
клиническом исследовании по предупреждению опухоли молочной железы в США
[9].

P. Michel с соавт. [11] проводили сопоставление существующих методов
определения частоты возникновения ПР ЛС в многопрофильном стационаре. Проспективный
(данные собираются на протяжении срока госпитализации больного) и ретроспективный
(данные записей о случаях ПР) методы выявили сопоставимые цифры, при этом
первый определял больше предсказуемых случаев ПР, был более валидным. Перекрестный
метод показал большое количество псевдоположительных случаев без определения серьезных
ПР. Однако ни один из этих методов не был приемлемым для выявления нарушений со
стороны половых органов у женщин.

В настоящее время не разработаны стандартные подходы для количественной
оценки связи между ПР конкретного ЛС с возможностью принятия соответствующих
ограничивающих мероприятий по последующему медицинскому применению этого ЛС. Например,
количество случаев ПР в мире при применении хлорамфеникола (левомицетина)
на протяжении последних лет увеличивалось и достигло в 2004 году 3%
от всех случаев лечения этим ЛС [3].

Соответствующие рекомендации ВОЗ по этому вопросу заключаются в том, что
каждая национальная служба здравоохранения рассчитывает эти показатели только
для своей страны и сравнивает их с показателями соответствующего календарного
года, количество случаев ПР в котором рассматривается как абсолютная стартовая
величина для расчетов [1]. Так, данные отдела фармакологического надзора Государственного
фармакологического центра Минздрава Украины (базы данных ПР ЛС) по состоянию на
01.07.2003 г., когда общее количество сообщений достигло 3000 и более (в соответствии
с требованиями ВОЗ), решением научно-экспертного совета могут быть приняты
как стартовые показатели для расчетов при разных формах анализа ПР ЛС в Украине.
Последнее позволяет проводить общую и ежегодную первичную оценку ПР ЛС в Украине
по формуле:

Для определения оценки частоты выявления ПР по данным спонтанных сообщений
и выполнения соответствующих расчетов необходима следующая дополнительная
информация:

• данные об объемах продаж ЛС (от частных компаний, аптек, производителей);
• данные страховых компаний и служб здравоохранения;
• данные по назначению ЛС (от служб здравоохранения, местных органов здравоохранения
  и непосредственно лечебно-профилактических учреждений);
• надлежащая статистическая математическая обработка.

Таким образом, определение частоты проявлений ПР ЛС должно сопоставляться при
фармакоэпидемиологических исследованиях с общепринятой в мире частотой
ПР ЛС для оценки соотношения польза/риск при медицинском применении ЛС (процент
новых случаев к количеству назначений соответствующего ЛС). Недостатком системы
спонтанных сообщений является невозможность определения действительной частоты
проявлений ПР ЛС. Однако при определенных условиях на основании спонтанных сообщений
может быть принято регуляторное решение, в частности, ограничение применения
ЛС или рекомендации по досрочному изучению профиля безопасности подозреваемого
ЛС на протяжении срока действия лицензии/регистрационного свидетельства, данные
которого необходимо сопоставлять с информацией обобщенного отчета производителя
об объемах продаж/назначения данного ЛС.

Безопасность ЛС является важным фактором его применения. Целью различных форм
фармакологического надзора является распознавание новых, ранее неизвестных побочных
эффектов ЛС, анализ их рисков и информирование об этом контролирующих и регуляторных
органов, медицинских работников и, соответственно, потребителей. Система спонтанных
сообщений, вместе с другими методами оценки, может определить некоторые местные
проблемы безопасности, тем самым способствует формированию соответствующих регуляторных,
учебно-образовательных и других мероприятий. Каждая страна должна внедрять
собственные схемы для идентификации и решения проблем, связанных с безопасностью
ЛС [15].

Литература

1. Исследования по использованию лекарственных средств. Методы и применение.
   Под ред. М. Н. Г. Дукеса. Региональные публикации ВОЗ, Европейская
   серия, 45.— ВОЗ, Европейское региональное бюро, Копенгаген-Бишкек, 1995.—
   219 с.
2. Фармацевтический сектор: фармаконадзор за лекарственными препаратами для человека
   / Под ред. А. В. Стефанова. Авт.сост.: Н. А. Ляпунов, Л. И. Ковтун,
   Е. П. Безуглая и др.— К.: МОРИОН, 2003.— 216 с.
3. Официальный сайт Центра по мониторированию лекарственных средств ВОЗ: www.who-umc.org
4. Официальный сайт Европейского агентства по оценке лекарственных средств (ЕМЕА):
   https://www.emea.eu.int/home.htm
5. Alvarez-Requejo A., Carvalja A., Beguad B. et al Underreporting
   of adverse drug reactions — estimate based on a spontaneous reporting schema
   and a sentinel system.Eur J Clin Pharmacol 1998;54:483–8.
6. Drug Information Handbook, edition 2001–2002, American Pharmaceutical
   Association. 1773 p.
7. Inman W. H. W. ed. Monitoring for drug safety, 2nd ed.—
   Lancaster., MTP Press.— 1986.
8. Introduction to Drug Utilization Research/ WHO International Working Group
   for Drug Statistics Methodology, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics
   Methodologу, WHO Collaborating Centre for Drug Utilization Research Clinical Pharmacological
   Services. World Health Organization 2003
9. Jick Н., Rodriguez L., Perez-Gutthann S. Principles of epidemiological
   research on adverse and beneficial drug effects.— Lancet.— 1998.—
   352.— Р. 1767–1770.
10. Martindale The Extra Pharmacopoeia, Edited by James E. F. Reynolds,
    30 edition, London, The Pharmaceutical Press, 1993, 2363 p.
11. Michel P., Quenon J. L., Sarasqueta A. M., Scemama O.
    Comparison of three methods for estimating rates of adverse events and rates of
    preventable adverse events in acute care hospitals.— BMJ.— 2004.—
    V. 328.— P. 1999–2002.
12. Puijenbroek E. P. Quantitative Signal Detection in Pharmacovigilance.
    Thesis. Utrecht 2001.
13. Report from CIOMS Working Group III.— Geneva.— 1995.

© Провизор 1998–2017